SARS-CoV-2 – zagadnienia wybrane

Wydawało się, że w XXI wieku, w dobie znaczącego rozwoju farmakologii, inżynierii genetycznej, biologii molekularnej, istotnie ograniczone są możliwości występowania rozległych epidemii, powodowanych przez zoonotyczne wirusy. Jednak w obliczu aktualnej pandemii wywołanej przez wirus SARS-CoV-2 doświadczamy czegoś zupełnie innego.

Koronawirusy od lat stanowią bardzo ważny problem – w medycynie ludzi, jak i zwierząt. Wywołują one liczne schorzenia zarówno u świń, bydła, kotów i ptaków. Zmiany chorobowe dotyczą przede wszystkim układu oddechowego, nerwowego i pokarmowego. Wirusy te należą do rodziny Coronaviridae, podrodziny Coronavirinae.

fot1

fot. 1. Koronawirus

(zdjęcie Kateryna Kon/123RF https://stronazdrowia.pl/koronawirus-z-chin-i-inne-koronawirusy-oraz-wywolywane-przez-nie-choroby-grypa-zapalenie-pluc-sars-i-mers/ga/c14-14766256/zd/41819644 )

Obejmuje ona wirusy należące do czterech rodzajów: alfa, beta, delta i gamma, z których pierwsze dwa są szczególnie ważne. Należą one do jednych z największych wirusów, których genomem jest kwas RNA, bowiem wielkość ich waha się w zakresie 80 do 180 nm. Zasadnicza część genomu (2/3 RNA) koduje białka zaangażowane w proces replikacji wirusów. Pozostała część (1/3 RNA) koduje informację o białkach strukturalnych, między innymi białku S odpowiedzialnym za połączenie wirusów z receptorami wrażliwych komórek gospodarza.

U ludzi wyizolowano koronawirusy w latach 60-tych ubiegłego wieku, ale, z uwagi na to, że infekcje przebiegały łagodnie, nie poświęcano im szczególnej uwagi. Dopiero w XXI wieku, gdy stały się one przyczyną epidemii, intensywność badań znacząco wzrosła. Sytuacja zmieniła się radykalnie w listopadzie 2002 roku, kiedy to w Chinach pojawił się nowy gatunek koronawirusa SARS-CoV, który wywołał w ciągu jednego sezonu ponad 8000 zachorowań w 37 krajach. Liczba ofiar śmiertelnych wynosiła 755 osób. Epidemia ta jednak szybko wygasła (w lipcu 2003 r.) dzięki zastosowanym radykalnym środkom zapobiegającym transmisji wirusa oraz izolacji chorych. Wszystkie dane wskazują, że wirus został przetransmitowany na człowieka z nietoperzy z rodzaju – Rhinolophus, a pośrednimi gospodarzami mogły być jenoty, cywety. Zapalenie płuc wywoływane przez wirus SARS było niesłychanie groźne. Dochodziło do złuszczania warstwy pneumocytów, obrzęku, gromadzenia wysięku, powstawania błon szklistych i innych, co w efekcie prowadziło do ostrej niewydolności oddechowej, a nawet śmierci.

fot2

fot. 2. Cyweta

(zdjęcie Ko Lanta Yai https://www.globtroter.pl/zdjecia/227101, tajlandia,krabi,ko,lanta,yai, laskun, czyli,cyweta.html )

Kolejny odzwierzęcy koronawirus pojawił się w innej części świata po 10 latach. W Arabii Saudyjskiej rozpoznano u ludzi nowego wirusa MERS-CoV, który także powodował niewydolność oddechową. Jego śmiertelność była bardzo duża, bowiem na 100 chorych osób 35 umierało. W tym przypadku także stwierdzono, że rezerwuarem wirusa były nietoperze, a ogniwem pośrednim prawdopodobnie wielbłądy jednogarbne. Na szczęście wirus przenosił się z człowieka na człowieka powoli, stąd nie wystąpiła tak duża epidemia jak w przypadku SARS.

Wirus SARS-CoV-2, który wywołał obecną pandemię wykazuje także powinowactwo do komórek układu oddechowego. Receptorem dla wirusa jest białko (konwertaza angiotensyny II) ACE2 występujące na komórkach nabłonkowych wyścielających układ oddechowy i pokarmowy. Dopiero połączenie glikoproteiny S, która znajduje się na wypustkach koronowirusa ze wspomnianym receptorem umożliwia przenikanie wirusów do komórek gospodarza. Również integryny, mogą być wykorzystywane jako receptory przez SARS-CoV-2. Warto zwrócić uwagę na pewne modyfikacje w obrębie białek S wirusa, które poprzez łatwiejsze cięcie ludzkim enzymem furyną, spowodowały szybsze przenikania wirusa, zarówno do organizmu człowieka, jak i rozprzestrzenianie się go wśród ludzi. Należy spodziewać się dość sporej zmienności wirusa, tak typowej dla wirusów zawierających RNA. Świadczy o tym choćby fakt występowania pewnych różnic pomiędzy wirusami SARS-CoV-2 występującym w Chinach, Europie czy USA.

Mimo licznych artykułów pojawiających się na całym świecie dotyczących koronowirusa SARS-CoV-2, brak jednoznacznych informacji o jego pochodzeniu. Skąd się wziął? U jakich zwierząt się pojawił? U nietoperzy, które uchodzą za rezerwuar koronawirusów, czy u łuskowców?

W grudniu 2019 roku spośród 41 hospitalizowanych z powodu choroby pacjentów 66% przechodziło przez ulokowany w centrum Wuhan targ. Tam upatrywano źródła epidemii. Jednak według innych doniesień zsekwencjonowano wirusa SARS-CoV-2 już w listopadzie, czyli o miesiąc wcześniej i stwierdzono go u pacjenta, który nie pojawił się na targu. To wywołało szereg dodatkowych spekulacji o wektor, który spowodował przejście wirusa ze środowiska zwierząt na człowieka.

Genetyczne badania porównawcze potwierdziły, że wirus SARS-CoV-2 należy do grupy betakoronowirusów, do której także należy wirus SARS-CoV, który był przyczyną epidemii wywołującej ostry stan niewydolności oddechowej w listopadzie 2002 roku w Chinach. Genom wirusa SARS-CoV-2 został szybko zsekwencjonowany przez chińskich naukowców. Jest to cząstka RNA składająca się z około 30000 nukleotydów zawierająca 15 genów. Zawierają one między innymi gen kodujący białka S na powierzchni otoczki wirusa. Dla porównania genom człowieka zawiera około 3 miliardów nukleotydów i około 20-25 tys. genów.

Wirus RaTG-13 izolowany od nietoperzy Rhinolophus affinis z prowincji Yunan został ostatnio opisany jako bardzo podobny do SARS-CoV-2, bowiem sekwencja genomów jest u obu wirusów identyczna w 96%. To udowadnia, że ten gatunek nietoperzy jest rezerwuarem zarówno dla wirusa SARS-CoV jak i SARS-CoV-2. Odporność naturalna nietoperzy jest na tyle efektywna, że wirusy te nie proliferują (rozrastają się) w organizm gospodarza i dlatego nie wykazują one żadnych objawów chorobowych.

fot3

Fot. 3. Nietoperz Rhinolophus affinis

(Zdjęcie Hassanin A., https://theconversation.com/coronavirus-origins-genome-analysis-suggests-two-viruses-may-have-combined-134059)

Na początku lutego bieżącego roku odkryto u łuskowców wirusa bardziej spokrewnionego z wirusem SARS-CoV-2.

fot4

Fot. 4. Łuskowiec

(zdjęcie Frans Lanting/National Geographic, https://www.nature.com/articles/d41586-020-00364-2)

Wirus wyizolowany od łuskowców ma genom w 99% podobny do genomu wirusa SARS-CoV-2, w regionie białek S, który koresponduje do 74 aminokwasów włączonych w tworzenie elementu łączącego wirusa z receptorem ACE2 u człowieka. Z kolei badanie wirusa RaTG-13 izolowanego wcześniej od nietoperzy wskazuje na podobieństwo w tym regionie tylko w 76%. Sugeruje to, że koronawirus izolowany od łuskowców jest w stanie przenikać do komórek człowieka, a izolowany od nietoperzy – takich możliwości nie ma. Należy założyć więc, że wirus SARS-CoV-2 jest chimerą będącą efektem rekombinacji dwóch różnych wirusów. Jednego blisko związanego z RaTG-13, izolowanego od nietoperzy i drugiego bliżej związanego z wirusem wyizolowanym od łuskowców. Takie rekombinacje zostały już wcześniej opisane w przypadku wyjaśniania pochodzenia wirusa SARS. Skutkują one tym, że nowo powstałe wirusy zyskują potencjalną możliwość infekcji nowych gospodarzy. Aby zaszła wspomniana rekombinacja dwa różne wirusy muszą jednocześnie zaatakować organizm jednego gospodarza, co zdarza się na szczęście stosunkowo rzadko. Na początku epidemii pojawiły się plotki, że wirus mógł wydostać się z laboratorium w Wuhan i był efektem genetycznych manipulacji. Wyniki ostatnich prac jednoznacznie przekonują, że ma on naturalne pochodzenie i w ich świetle wcześniejsze spekulacje stają się bezzasadne.

Statystyki dotyczące pandemii są zatrważające. Według danych publikowanych online przez John Hopkins University z USA liczba zakażonych na świecie szybko rośnie i wynosi już ponad milion dwieście tysięcy osób, a liczba zgonów przekroczyła 70 tys. Należy zauważyć, że objawy wywołane przez Covid-19 są u ludzi bardzo zróżnicowane. Zależą one od dawki zakaźnej wirusa, stanu układu immunologicznego organizmu, chorób towarzyszących, wieku człowieka i innych. Wiele osób przechorowuje infekcje bezobjawowo lub w formie łagodnej i choć sami nie ponoszą konsekwencji zdrowotnych, to rozsiewając wirusy na osoby starsze mogą być dla nich przyczyną poważnych komplikacji. Zwłaszcza osoby w wieku podeszłym takiej infekcji mogą nie przeżyć. Średnia śmiertelność wynosu około 3-4 %, u osób w wieku 70-80 lat wzrasta do 10% , a powyżej 80-tego roku życia do 14%.

W laboratoriach na całym świecie prowadzi się intensywne badania dotyczące opracowania skutecznej szczepionki i zastosowania nowych środków terapeutycznych. Do najczęściej używanych leków należą: chlorochina – stosowana wcześniej do leczenia malarii i niektórych chorób autoimmunologicznych oraz Ritonavir i Lopinavir – stosowane przy leczeniu HIV. Pokłada się również pewne nadzieje w preparacie o nazwie Remdesivir, który stosowano przy zwalczaniu wirusa Ebola. W Polsce na Politechnice Wrocławskiej trwają intensywne prace nad inhibitorem proteazy M. Jest to niezbędnie ważny enzym dla wirusa, bowiem umożliwia mu tworzenie niektórych białek. Opracowanie tego leku byłoby dużym sukcesem polskich naukowców. Wiele ośrodków naukowych na świecie jest zaangażowanych w opracowanie nowej szczepionki na Covid-19. Wydaje się, że szczepionka o nazwie mRNA-1273 zawierająca część materiału genetycznego wirusa wywołującego Covid-19, kodującego glikoproteinę S, daje nadzieję na sukces w zakresie skutecznej immunizacji i ochrony społeczeństwa przed tą chorobą.

Czy można założyć, że pandemia Covid-19 zacznie stopniowo wygasać? Obserwując wcześniejsze epidemie, można przypuszczać, że taki scenariusz zapewne nastąpi. Pytanie tylko kiedy i jak szybko. I tu zaczynają się spekulacje.

Charakterystyczna dla chorób wywoływanych przez koronawirusy jest sezonowość ich występowania. Zwykle zakażenia zanikały latem, kiedy jest dużo słonecznych dni. Dochodzi wtedy do szybkiego niszczenia wirusów w środowisku przez promienie ultrafioletowe. Obserwacje rozwoju pandemii czynione w Ameryce Południowej i Australii póki co nie napawają optymizmem, choć musi upłynąć jeszcze trochę czasu, żeby móc dostrzec jakąś wyraźną i długotrwałą tendencję. Nie można także wykluczyć, że w końcu pojawią się mutacje wirusa korzystne dla człowieka. Zaobserwowano, że wirus łagodnieje w miarę upływu czasu. Zbyt duża śmiertelność zakażonych nie leży w „interesie wirusa”. Skraca ona długość życia ofiary, a tym samym i czas możliwej transmisji wirusa na inne osoby. A więc sprzyja to w pewnym sensie jego eliminacji. Wreszcie przerwaniu łańcucha zakażeń prowadzącego do wygaszania epidemii sprzyja liczba osób, które przechorowały bezobjawowo i zyskały odporność po zakaźną. Zakłada się, że liczba osób, które przechorowały lub przechorują bezobjawowo może wynosić około 60-70% całej populacji i jako niewrażliwe stanowić będą dodatkową tamę dla rozprzestrzeniania wirusa.

Zaistniała sytuacja potwierdza tezę o stale wzrastającym znaczeniu zoonoz (chorób odzwierzęcych). Spośród chorób zakaźnych występujących w ostatnich latach u ludzi większość stanowiły zoonozy, w których czynnik etiologiczny swoje pierwotne lub wtórne źródło miał wśród zwierząt dzikich lub domowych. Istotną rolę odgrywają mutacje mikroorganizmów, ich stała selekcja, czy tzw. przeskok antygenowy, który może zmieniać właściwości patogenne (zwiększać lub osłabiać) i umożliwiać zmianę gospodarza, w tym na człowieka. Nie można wykluczyć, że jednym z czynników, które sprzyjają powstawaniu nowych chorób odzwierzęcych mogą być zmiany w obrębie środowiska bytowania drobnoustrojów, co może wywoływać zmienność idącą w kierunku zwiększenia ich chorobotwórczości. Ważne jest też przesunięcie wektorów chorób zakaźnych w efekcie zmian klimatycznych, ułatwiona transmisja wirusów związana ze zwiększoną mobilnością ludzi i wiele innych .

Należy zauważyć, że potencjalne zagrożenie epidemiczne mogą stwarzać także wirusy odzwierzęce transmitowane do środowiska wraz z osadami ściekowymi i nawozami naturalnymi, poddawanymi różnym, nie zawsze skutecznym, procesom higienizacji przed ich rolniczym wykorzystaniem. W literaturze krajowej jest niewiele doniesień z zakresu wirusologii środowiskowej. Badania te są trudne, bowiem wymagają zastosowania innej metodologii i technik badawczych ze względu na specyfikę analizowanego materiału. Na Uniwersytecie Technologiczno-Przyrodniczym w Bydgoszczy przeprowadzono szereg badań w tym zakresie w kooperacji z PZH w Warszawie, Państwowym Instytutem Weterynaryjnym w Puławach oraz Uniwersytetem Hohenheim w Stuttgarcie.

Wydaje się, że warto byłoby ponownie połączyć siły tych jednostek, w celu określenia przeżywalności wybranych, niebezpiecznych dla zdrowia wirusów w przetwarzanych odpadach, nawozach naturalnych i dokonania higienicznej walidacji stosowanych metod biotechnologicznych (biogazowanie, tlenowa stabilizacja, kompostowanie). Miałoby to bezpośredni wpływ na poprawę higieny środowiska i bezpieczeństwa ludzi i zwierząt. Wszak trudno przewidzieć, gdzie, kiedy i w jakiej skali pojawić się mogą zachorowania wywołane przez inne wirusy odzwierzęce.

Literatura

  1. Drulis-Kawa Z., 2020: Koronawirus SARS-CoV-2 – biologia, wykrywanie i zwalczanie. https://uni.wroc.pl/koronawirus-sars-cov-2-biologia-wykrywanie-i-zwalczanie/ dostępność 6.04.2020
  2. Hassanin A., 2020: Coronavirus origins: genome analysis suggests two viruses may have combined. https://theconversation.com/coronavirus-origins-genome-analysis-suggests-two-viruses-may-have-combined-134059 dostępność 29.03.2020
  3. Hu T. Y., Frieman M., Wolfram J.: 2020: Insights from nanomedicine into chloroquine efficacy against COVID-19 Chloroquine — an approved malaria drug — is known in nanomedicine research for the investigation of nanoparticle uptake in cells, and may have potential for the treatment of COVID-19. Nature nanotechnology; https://www.nature.com/articles/s41565-020-0674-9; dostępność 2.04.2020
  4. Pancer K. W.: 2018: Pandemiczne koronawirusy człowieka – charakterystyka oraz porównanie wybranych właściwości HCOV-SARS i HCOV-MERS. Post. Mikrobiol., 57, 1, 22–32 http://www.pm.microbiology.pl
  5. Peeri N.C., Shrestha N., Rahman M.S., Zaki R., Tan Z., Bibi S., Baghbanzadeh M., Aghamohammadi N., Zhang W.,.Haque U., 2020: The SARS, MERS and novel coronavirus (COVID-19) epidemics, the newest and biggest global health threats: what lessons have we learned? International Journal of Epidemiology, 2020, 1–10 doi: 10.1093/ije/dyaa033
  6. Pejsak Z., 2020: Covid19: co warto wiedzieć by nie poddać się panice. http://www.izbawet.opole.pl/biuletyn-oil-w/621-93-covid-18-co-warto-wiedziec-by-nie-poddac-sie-panice-prof-zygmund-pejsak dostępność 6.04.2020
  7. Pyrć K., 2015: Ludzkie koronawirusy. Postępy Nauk Medycznych, t. XXVIII, nr 4B, 48-54
  8. https://www.globtroter.pl/zdjecia/227101,tajlandia,krabi,ko,lanta,yai,laskun,czyli,cyweta.html dostępność 5.04.2020
  9. https://stronazdrowia.pl/koronawirus-z-chin-i-inne-koronawirusy-oraz-wywolywane-przez-nie-choroby-grypa-zapalenie-pluc-sars-i-mers/ga/c14-14766256/zd/41819644 dostępność 3.04.2020
  10. https://www.nature.com/articles/d41586-020-00364-2) dostępność 2.04.2020

prof. dr hab. Zbigniew Paluszak, dr hab. Halina Olszewska, prof. uczelni


Drukuj